ЕПІРУБІЦИН "ЕБЕВЕ"

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ, Австрія

Міжнародна непатентована назва: Epirubicin

АТ код: L01DB03

Форма випуску: Концентрат для розчину для інфузій, 2 мг/мл по 5 мл (10 мг), або по 25 мл (50 мг), або по 50 мл (100 мг), або по 100 мл (200 мг) у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 мл розчину містить 2 мг епірубіцину гідрохлориду

Допоміжні речовини: Натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін'єкцій

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: • Рак молочної залози.
• Поширений рак яєчників.
• Рак шлунка, рак печінки, рак підшлункової залози, рак прямої кишки.
• Рак легенів.
• Саркоми м'яких тканин.
• Рак голови та шиї.
• Злоякісні лімфоми.
• Лейкози.
При внутрішньоміхуровому застосуванні:
• Папілярний перехідно-клітинний рак сечового міхура.
• Карцинома in situ.
• Профілактика рецидивів поверхневого раку сечового міхура після трансуретральної резекції.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: Лікарський препарат в оригінальній упаковці: 2 роки.
Розчини для інфузій, приготовані у контрольованих повністю асептичних умовах шляхом розведення препарату 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду, є фізично та хімічно стабільними протягом 4 діб у разі зберігання при кімнатній температурі у захищеному або незахищеному від світла місці і протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C у захищеному від світла місці.
З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій слід вводити одразу ж після приготування. Якщо розчин не використали негайно, за тривалістю і умовами його зберігання має стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не має перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4356/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕПІРУБІЦИН «ЕБЕВЕ»

(EPIRUBICIN «EBEWE»)

 

Склад:

діюча речовина: epirubicin;

1 мл розчину містить 2 мг епірубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін'єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки.

Код АТС L01D B03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

·         Рак молочної залози.

·         Поширений рак яєчників.

·         Рак шлунка, рак печінки, рак підшлункової залози, рак прямої кишки.

·         Рак легенів.

·         Саркоми м'яких тканин.

·         Рак голови та шиї.

·         Злоякісні лімфоми.

·         Лейкози.

При внутрішньоміхуровому застосуванні:

·         Папілярний перехідно-клітинний рак сечового міхура.

·         Карцинома in situ.

·         Профілактика рецидивів поверхневого раку сечового міхура після трансуретральної резекції.

 

Протипоказання.

·         Підвищена чутливість до епірубіцину, інших антрациклінів та антрацендіонів або до допоміжних речовин препарату.

·         Персистуюча мієлосупресія унаслідок попередньої хіміо- або променевої терапії.

·         Отримання раніше максимальної кумулятивної дози інших антрациклінів (наприклад, доксорубіцину або даунорубіцину).

·         Кардіологічні захворювання, наявні або в анамнезі (зокрема міокардіальна недостатність IV ступеня, гострий інфаркт міокарда або інфаркт міокарда в анамнезі, що спричинив міокардіальну недостатність III або IV ступеня, гострі запальні захворювання серця, аритмії з серйозними гемодинамічними порушеннями).

·         Гострі системні (генералізовані) інфекції.

·         Тяжкі порушення функції печінки.

·         Вагітність.

·         Період годування груддю.

Протипоказання для внутрішньоміхурового застосування:

·         Інфекції сечового тракту.

·         Інвазивні пухлини, що проникли через стінку сечового міхура.

·         Проблеми з катетеризацією.

·         Запалення сечового міхура.

·         Гематурія.

·         Великий залишковий об'єм сечі.

·         Зморщений сечовий міхур.

 

Спосіб застосування та дози.

Допускається лише внутрішньовенне і внутрішньоміхурове введення препарату.

Необхідно вживати усі заходи для запобігання паравенозному введенню препарату. У разі екстравазації слід негайно припинити введення.

Розчини для інфузій готують шляхом розведення Епірубіцину «Ебеве» 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

Звичайні дози для дорослих

При монотерапії епірубіцин рекомендується вводити внутрішньовенно у дозі 60-90 мг/м2 поверхні тіла. Курси терапії повторюють з інтервалами у 21 день, залежно від гематологічних показників і функції кісткового мозку пацієнта.

При розвитку токсичних ефектів, зокрема тяжкої нейтропенії/нейтропенічної пропасниці та тромбоцитопенії (які можуть не минати до 21‑го дня), введення препарату відтерміновують або знижують подальші дози.

Високі дози для дорослих

Епірубіцин у великих дозах застосовують для монотерапії першої лінії хворих на:

·         дрібноклітинний рак легенів: у дозі 120 мг/м2 поверхні тіла кожні 3 тижні;

·         недрібноклітинний рак легенів (плоскоклітинний, великоклітиний рак, аденокарциному): у дозі 135 мг/м2 поверхні тіла у перший день курсу або 45 мг/м2 у 1-й, 2-й та 3-й дні курсу, повторення курсів кожні 3 тижні.

Препарат вводять шляхом внутрішньовенних болюсних ін'єкцій тривалістю 3-5 хвилин або шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю до 30 хвилин.

Лікування раку молочної залози

При ад'ювантній хіміотерапії раку молочної залози ранніх стадій з ураженням регіональних лімфатичних вузлів епірубіцин рекомендується вводити внутрішньовенно у дозах від 100 мг/м2 поверхні тіла (одноразово у перший день курсу) до 120 мг/м2 поверхні тіла (у розділених дозах у 1-й та 8-й дні курсу) в комбінації з циклофосфамідом і 5-фторурацилом внутрішньовенно, а також тамоксифеном перорально. Курси повторюють з періодичністю у 3-4 тижні.

Пацієнтам з порушеннями функції кісткового мозку унаслідок попередньої хіміо- або променевої терапії, літнього віку або неопластичної інфільтрації кісткового мозку рекомендується призначати нижчі дози – 60-75 мг/м2 поверхні тіла при традиційній терапії і 105-120 мг/м2 при високодозовій терапії. Загальну курсову дозу можна розділити і вводити протягом 2-3 днів поспіль.

При комбінованій хіміотерапії епірубіцином та іншими цитотоксичними препаратами дози рекомендується зменшувати.

У таблиці нижче наведені загальні рекомендації щодо доз при монотерапії і комбінованій хіміотерапії різних пухлин.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки

Оскільки епірубіцин виводиться переважно гепатобіліарною системою, дози для пацієнтів з порушеннями функції печінки необхідно знижувати залежно від рівня білірубіну в сироватці крові.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок

Оскільки ниркова екскреція епірубіцину незначна, зниження доз для пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок не потрібне. Проте корекція доз може бути необхідна для пацієнтів з рівнем креатиніну в сироватці крові понад 5 мг/дл.

Внутрішньоміхурове застосування

Епірубіцин можна застосовувати внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура та карциноми in situ.

Епірубіцин не слід застосовувати внутрішньоміхурово для лікування інвазивних пухлин, що проникли через стінку сечового міхура. У таких випадках ефективніша системна хіміотерапія або хірургічне втручання.

Епірубіцин також успішно застосовують для внутрішньоміхурової профілактики рецидивів після трансуретральної резекції поверхневих пухлин сечового міхура.

Рекомендуються наступні схеми внутрішньоміхурової терапії епірубіцином:

·         Поверхневий рак сечового міхура: 8 інстиляцій по 50 мг/50 мл щотижня (препарат розводять 0,9 % розчином натрію хлориду або стерильною дистильованою водою). При появі місцевих токсичних ефектів дози знижують до 30 мг/50 мл. 

·         Карцинома in situ: до 80 мг/50 мл (залежно від індивідуальної переносимості).

·         Профілактика: по 50 мг/50 мл щотижня протягом 4 тижнів, потім щомісячно протягом 11 місяців.

 

 

Розчин має перебувати у сечовому міхурі протягом 1-2 годин. Щоб запобігти розбавленню розчину сечею, пацієнт має утримуватися від вживання будь-якої рідини протягом 12 годин до інстиляції. Під час процедури пацієнтові необхідно періодично повертатися на боки, а у кінці випорожнити сечовий міхур.

 

Побічні реакції.

При лікуванні епірубіцином найбільш серйозними є побічні ефекти з боку системи крові та шлунково-кишкового тракту.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100, < 1/10), непоширені (≥ 1/1000, < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000, < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).

Лабораторні показники

Рідко поширені: підвищення рівнів печінкових трансаміназ, безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка.

З боку серцевої системи

Поширені: кардіотоксичні ефекти (зміни ЕКГ, тахікардія, аритмія, кардіоміопатія), застійна серцева недостатність (з такими проявами як утруднене дихання, задишка, набряки, збільшення печінки, асцит, набряк легенів, плевральний випіт, ритм галопу), шлуночкова тахікардія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса.

З боку системи крові і лімфатичної системи

Дуже поширені: мієлосупресія (лейкопенія, гранулоцитопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія).

Поширені: анемія, тромбоцитопенія, кровотечі.

У пацієнтів з різними солідними пухлинами при терапії епірубіцином у високих дозах відзначалися ті ж самі побічні ефекти, що і при терапії звичайними дозами препарату, і, крім того, у більшості хворих розвинулася оборотна тяжка нейтропенія (< 500 нейтрофілів/мм3 протягом < 7 діб). Проте лише невелика кількість пацієнтів потребувала госпіталізації і підтримуючого лікування унаслідок тяжких інфекційних ускладнень.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже поширені: запалення слизових оболонок (зазвичай воно розвивається через 5-10 днів після початку лікування і виявляється у вигляді стоматиту з болючими ерозіями, виразками та кровотечами, здебільшого у ділянках з боків язика та під язиком), шлунково-кишкова кровотеча.

Поширені: нудота, блювання, діарея (яка може спричинити дегідратацію), анорексія, біль у ділянці живота, езофагіт, гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини.

З боку шкіри і підшкірних тканин

Дуже поширені: алопеція, зазвичай оборотна (у 60-90 % пацієнтів), припинення росту бороди у чоловіків.

Поширені: припливи крові до обличчя.

Непоширені: підвищена чутливість шкіри до світла, зміни пігментації шкіри та нігтів.

Рідко поширені: кропив'янка, еритема, місцеві токсичні ефекти.

З боку нирок та сечовидільної системи

Дуже поширені: забарвлення сечі у червоний колір протягом 1-2 діб після введення.

З боку метаболізму

Рідко поширені: гіперурикемія (унаслідок швидкого лізису клітин пухлини), дегідратація.

Інфекції і інвазії

Рідко поширені: ускладнення, пов'язані з пригніченням функції кісткового мозку – пропасниця, інфекції, пневмонія, сепсис, септичний шок, кровотечі, гіпоксія тканин, у поодиноких випадках з летальним наслідком.

Травми, отруєння і ускладнення процедур

Поширені: хімічний цистит, інколи геморагічний, відчуття печіння, полакіурія (після внутрішньоміхурового застосування).

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти і поліпи)

Рідко поширені: гострий лімфолейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз.

З боку органа зору

Непоширені: кон'юнктивіт, кератит.

З боку судинної системи

Непоширені: тромбофлебіт.

У період лікування епірубіцином у деяких пацієнтів відзначалися тромбоемболічні події, зокрема емболія легеневої артерії (у поодиноких випадках – з летальним наслідком).

Ефекти загального характеру і місцеві реакції

Поширені: почервоніння уздовж вени, в яку проводилася інфузія; місцевий флебіт, флебосклероз; місцевий біль і некроз тканин (при екстравазації).

Непоширені: головний біль.

Рідко поширені: пропасниця, озноб, запаморочення, нездужання, слабкість, астенія.

З боку імунної системи

Поширені: алергічні реакції (після внутрішньоміхурового застосування).

Непоширені: підвищена чутливість до світла і променевої терапії (повернення симптомів радіаційного ураження).

Рідко поширені: анафілаксія (анафілактичні/анафілактоїдні реакції з шоком або без нього, висипання, свербіж, пропасниця, озноб).

З боку репродуктивної системи і молочних залоз

Рідко поширені: аменорея, азооспермія.

 

Передозування.

Одноразове введення епірубіцину в дуже високих дозах може спричинити протягом 24 годин гостру дегенерацію міокарда, а через 10-14 днів – тяжке пригнічення функції кісткового мозку. У таких випадках призначають підтримуюче лікування, яке включає переливання крові та ізоляцію хворих у стерильних лікарняних боксах.

Серцева недостатність може розвинутися протягом 6 місяців після передозування. Такі пацієнти мають перебувати під пильним наглядом і при появі перших ознак розвитку серцевої недостатності їм призначають відповідне лікування.

Епірубіцин не виводиться при гемодіалізі.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Точно невідомо, чи може епірубіцин чинити тератогенну дію і несприятливо впливати на фертильність людини. Проте експериментальні дані свідчать про можливий негативний вплив на плід. Як і більшість інших протипухлинних препаратів, епірубіцин є мутагенним і канцерогенним. Пацієнтів (і жінок, і чоловіків) слід застерігати щодо можливого ризику негативної дії епірубіцину на репродуктивну функцію. Пацієнток репродуктивного віку необхідно детально інформувати про потенційну шкоду для плода, а також доцільність проведення генетичної консультації у разі вагітності під час лікування епірубіцином.

Епірубіцин не слід призначати вагітним. Пацієнткам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування препаратом і протягом 6 місяців після закінчення терапії епірубіцином.

Годування груддю необхідно припинити до початку терапії епірубіцином.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування епірубіцину дітям не встановлені.

 

Особливі заходи безпеки.

Працювати з препаратом має лише підготовлений персонал.

Готувати розчини для інфузій слід в асептичних умовах у спеціально відведеному приміщенні.

Необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами і шапочками або комбінезонами).

Слід вживати усі заходи для запобігання попаданню розчинів епірубіцину в очі. Якщо це все ж таки сталося, очі слід негайно промити великою кількістю води та/або 0,9 % розчину натрію хлориду і звернутися до лікаря-офтальмолога.

При попаданні розчинів епірубіцину на шкіру уражену ділянку промивають водою або розчином натрію бікарбонату з милом. Проте не слід терти шкіру щіткою, щоб не пошкодити її. Після зняття рукавичок завжди слід мити руки.

При розбризкуванні або розливанні розчину епірубіцину забруднене місце необхідно обробити (залити) розведеним розчином натрію гіпохлориту (з концентрацією активного хлору 1 %), бажано на довгий час (на ніч), а потім промити водою.

Вагітним медичним співробітникам не можна працювати з препаратом.

Епірубіцин «Ебеве» не містить консервантів, тому невикористаний препарат необхідно негайно утилізувати.

Невикористані залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, що контактували з епірубіцином при приготуванні та введенні розчинів для інфузій і прибиранні, необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

 

Особливості застосування.

Лікування епірубіцином має проводитися під контролем кваліфікованого лікаря-онколога. Має бути наявним діагностичне устаткування та умови для лікування можливих ускладнень унаслідок мієлосупресії, особливо при високодозовій терапії.

Оскільки епірубіцин може чинити генотоксичну дію, чоловікам не рекомендується зачинати дітей у процесі лікування і протягом 6 місяців після закінчення терапії епірубіцином.

Зважаючи на можливість розвитку необоротного безпліддя унаслідок лікування епірубіцином, пацієнтам-чоловікам, які бажають стати батьками у майбутньому,  рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку терапії. Жінкам не можна вагітніти у період лікування епірубіцином. Пацієнтам (і жінкам, і чоловікам) репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування препаратом і протягом 6 місяців після закінчення терапії епірубіцином.

Екстравазація препарату може спричинити тяжке пошкодження тканин і некроз. Введення препарату в малі вени або повторне введення в одну і ту ж саму вену може спричинити склероз вени.

Перед початком лікування епірубіцином необхідно провести ретельне обстеження пацієнта з визначенням головних гематологічних показників і функції серця.

Перед початком і в ході кожного курсу терапії необхідно визначати кількість еритроцитів, лейкоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів. Лейкопенія і нейтропенія при лікуванні епірубіцином зазвичай транзиторні і більш виражені при лікуванні високими дозами. Мінімальна кількість лейкоцитів і нейтрофілів спостерігається через 10-14 днів після введення препарату. Показники зазвичай нормалізуються до 21-го дня. Тромбоцитопенія (< 100000/мм3) відзначається у невеликої кількості пацієнтів, навіть при високодозовій терапії.

Тяжкий стоматит або запалення слизових оболонок мають бути проліковані до початку терапії епірубіцином.

При визначенні максимально допустимої кумулятивної дози епірубіцину необхідно брати до уваги супутню терапію іншими потенційно кардіотоксичними препаратами. Кумулятивну дозу понад 900-1000 мг/м2 поверхні тіла слід призначати з великою обережністю (при лікуванні як звичайними, так і високими дозами), оскільки при перевищенні цього рівня різко зростає ризик розвитку необоротної застійної серцевої недостатності.

Перед початком і після закінчення кожного курсу терапії рекомендується проводити ЕКГ дослідження. Такі зміни ЕКГ, як сплощення або інверсія зубця Т, депресія сегменту ST або аритмії (зазвичай транзиторні та оборотні), не є підставою для припинення терапії препаратом. При кумулятивних дозах < 900 мг/м2 поверхні тіла кардіотоксичні ефекти відзначаються рідко. Проте у процесі лікування епірубіцином слід ретельно контролювати функцію серця, аби мінімізувати ризик розвитку серцевої недостатності того типу, який відзначається при лікуванні іншими антрациклінами. У разі розвитку серцевої недостатності епірубіцин слід відмінити.

Кардіоміопатія, спричинена антрациклінами, асоціюється зі стійким зниженням амплітуди комплексу QRS, подовженням (з виходом за межі норми) систолічного інтервалу і зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ). Дуже важливо регулярно контролювати (бажано неінвазивними методами) функцію серця пацієнтів, які отримують епірубіцин. Зміни ЕКГ можуть бути показовими у разі кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, проте ЕКГ дослідження не є досить чутливим і специфічним для відстеження кардіотоксичних уражень, спричинених антрациклінами. Для зниження ризику розвитку серйозних кардіологічних порушень у процесі лікування рекомендується регулярно контролювати ФВЛШ і негайно відміняти епірубіцин при появі перших ознак порушення функції серця. Оптимальним способом контролю функції серця є періодичний вимір ФВЛШ за допомогою багатоканальної радіонуклідної ангіографії або ЕхоКГ. Перше обстеження проводять до початку терапії епірубіцином, а потім регулярно надалі, зокрема при наближенні до граничної кумулятивної дози антрациклінів. Особливо важливо ретельно контролювати функцію серця у пацієнтів з факторами ризику розвитку кардіотоксичності (зокрема у тих, які раніше отримували антрацикліни або антрацендіони). Слід застосовувати один і той самий метод визначення ФВЛШ упродовж усього періоду спостережень.

Антрацикліни, зокрема епірубіцин, можна призначати у комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами лише за умови проведення частого контролю функції серця. Ризик розвитку кардіотоксичності вищий у пацієнтів, які отримують антрацикліни  після  припинення лікування  іншими  кардіотоксичними  препаратами, особливо з довгим періодом напіввиведення (зокрема, трастузумабом). Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28,5 діб і він може циркулювати у крові до 24 тижнів. Тому при можливості слід уникати призначення антрациклінів протягом 24 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо антрацикліни призначають раніше цього терміну, необхідно дуже уважно контролювати функцію серця.

Серцева недостатність може розвинутися як у процесі лікування епірубіцином, так і через кілька тижнів після закінченні терапії. Вона може бути резистентною до лікування. Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримували променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда, а також лікувалися іншими потенційно кардіотоксичними препаратами.

До початку і в процесі терапії епірубіцином рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівні АЛТ, АСТ, лужної фосфатази і білірубіну).

При лікуванні цитотоксичними препаратами, зокрема епірубіцином, може розвинутися гіперурикемія унаслідок швидкого лізису клітин пухлини. Тому необхідно регулярно контролювати рівень сечової кислоти у сироватці крові для своєчасного виявлення і лікування цього явища. Для запобігання розвитку гіперурикемії і мінімізації можливих ускладнень синдрому лізису пухлини рекомендується проведення гідратації, олужнення сечі і профілактичне застосування алопуринолу.

Описані випадки розвитку вторинного лейкозу (з передлейкозною фазою або без неї) у деяких пацієнтів, які отримували антрацикліни, зокрема епірубіцин. Вторинний лейкоз частіше розвивається при застосуванні цих препаратів у комбінації з іншими протипухлинними засобами, які спричиняють пошкодження ДНК, у пацієнтів, які раніше отримували інтенсивну цитотоксичну терапію або антрацикліни у високих дозах. Латентний період у таких випадках короткий (1-3 роки).

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам зі зниженим імунітетом унаслідок хіміотерапії, зокрема епірубіцином, може спричинити розвиток тяжких або фатальних інфекцій. Слід уникати вакцинації пацієнтів, які отримують епірубіцин, живими вакцинами. Можуть бути призначені інактивовані вакцини, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка.

Внутрішньоміхурове введення епірубіцину може спричинити появу симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ноктурія, утруднення сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура, некроз стінки сечового міхура), а також спазм сечового міхура. Особливу увагу слід звертати на проблеми катетеризації (наприклад, у разі обструкції уретри при масивних інтравезикальних пухлинах).

Епірубіцин може забарвлювати сечу в червоний колір протягом 1-2 днів після введення.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

При лікуванні епірубіцином не було відмічено специфічних побічних ефектів, що впливають на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Епірубіцин може спричиняти нудоту і блювання, унаслідок чого може тимчасово порушуватися здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Епірубіцин «Ебеве» можна застосовувати у комбінації з іншими протипухлинними засобами.

Було виявлено взаємодію епірубіцину з циметидином, дексверапамілом, дексразоксаном, доцетакселом, інтерфероном-α2b, паклітакселом і хініном.

Дексверапаміл може змінювати фармакокінетику епірубіцину, і, можливо, посилювати пригнічення функції кісткового мозку.

При інфузії епірубіцину після введення дексразоксану у високих дозах (900 мг/м2 і 1200 мг/м2 поверхні тіла) було відзначено підвищення системного кліренсу епірубіцину і зниження площі під фармакокінетичною кривою (ПФК).

Спостерігалося збільшення концентрації метаболітів епірубіцину в плазмі крові при введенні доцетакселу одразу ж після епірубіцину.

При комбінованому застосуванні з інтерфероном-α2b може зменшуватися період напіввиведення у термінальній фазі і загальний кліренс епірубіцину.

Паклітаксел може змінювати фармакокінетику епірубіцину і його метаболіту епірубіцинолу. При введенні паклітакселу до епірубіцину гематологічна токсичність більш виражена, ніж при введенні паклітакселу після епірубіцину. Епірубіцин може знижувати кліренс паклітакселу.

Хінін може прискорювати початковий розподіл епірубіцину з крові у тканини, а також впливати на розподіл епірубіцину в еритроцитах.

При введенні епірубіцину в дозі 100 мг/м2 поверхні тіла після терапії циметидином у дозі 400 мг 2 рази на добу було відзначено 50 % збільшення ПФК для епірубіцину і 41 % збільшення ПФК для епірубіцинолу. Оскільки не було виявлено змін ПФК для 7‑дезоксидоксорубіцинолу аглікону і зниження печінкового кровотоку, зазначене явище не пояснюється зниженням активності ферментів системи цитохрому P450.

При комбінованому застосуванні епірубіцину та інших цитотоксичних препаратів пригнічення функції кісткового мозку може посилюватися.

При призначенні епірубіцину необхідно враховувати можливість вираженого порушення кровотворення після попередньої терапії препаратами, які пригнічують функцію кісткового мозку (цитостатики, сульфонамід, хлорамфенікол, дифенилгідантоїн, похідні амідопірину, антиретровірусні засоби тощо).

Потенційний ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримують супутню терапію кардіотоксичними препаратами (наприклад, 5-фторурацил, циклофосфамід, цисплатин, таксани) або променеву терапію (супутню чи в анамнезі) на ділянку середостіння.

При комбінованому застосуванні епірубіцину та інших препаратів, які можуть спричиняти серцеву недостатність (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), необхідно регулярно контролювати функцію серця.

Епірубіцин метаболізується переважно у печінці, тому супутня терапія препаратами, що впливають на функцію печінки, може змінювати метаболізм або фармакокінетику епірубіцину (а, отже, впливати на його ефективність і токсичність).

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Епірубіцин є протипухлинним антибіотиком групи антрациклінів. Дія епірубіцину пояснюється зв'язуванням з ДНК. Дослідження на клітинних культурах показали, що епірубіцин швидко проникає у клітини, локалізується в ядрах та інгібує синтез нуклеїнових кислот і мітоз. Було продемонстровано, що епірубіцин є активним щодо широкого спектра експериментальних пухлин, зокрема лейкозів L1210 і P388, сарком SA180 (солідної та асцитної форм), меланоми B16, карциноми молочної залози, карциноми легенів Льюїс і карциноми товстої кишки 38. Також була показана активність епірубіцину щодо пухлин людини, трансплантованих безтимусним голим мишам (меланоми, карцином молочної залози, легенів, передміхурової залози і яєчника).

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення препарату в дозах 60-150 мг/м2 поверхні тіла процес зниження концентрації епірубіцину в плазмі крові пацієнтів з нормальною функцією печінки та нирок має трифазний експоненціальний характер. Перша фаза дуже коротка, а період напіввиведення у термінальній фазі становить близько 40 годин. Зазначені дози знаходяться у діапазоні фармакокінетичної лінійності як у плані показників плазмового кліренсу, так і метаболізму (верхня межа лінійної ділянки – доза 150 мг/м2 поверхні тіла).

Головними ідентифікованими метаболітами епірубіцину є епірубіцинол (13-OH епірубіцин) і глюкуроніди епірубіцину та епірубіцинолу.

Дослідження фармакокінетики епірубіцину у пацієнтів з карциномою in situ сечового міхура показали, що після внутрішньоміхурового введення рівень епірубіцину в плазмі крові зазвичай низький (< 10 нг/мл), тобто значної системної резорбції не відбувається. У пацієнтів з ушкодженнями слизової оболонки сечового міхура (наприклад, унаслідок розвитку пухлини, циститу або хірургічного втручання) ступінь резорбції епірубіцину вищий.

4'-О-глюкуронізация відрізняє епірубіцин від доксорубіцину і пояснює його швидше виведення та меншу токсичність. Концентрація головного метаболіту (епірубіцинолу) в плазмі крові нижча, ніж епірубіцину, і знижується приблизно пропорційно до концентрації вихідної сполуки.

Епірубіцин виводиться переважно печінкою. Високі показники плазмового кліренсу (0,9 л/хв) свідчать про те, що повільне виведення препарату пояснюється широким розподілом у тканинах. З жовчю за 72 години екскретується приблизно 40 % дози, це основний шлях виведення. Із сечею за 48 годин екскретується приблизно 9-10 % дози.

Епірубіцин не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору.

 

Несумісність.

Епірубіцин «Ебеве» та розчини для інфузій не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному шприці або інфузійному флаконі.

 

Термін придатності.

Лікарський препарат в оригінальній упаковці: 2 роки.

Розчини для інфузій, приготовані у контрольованих повністю асептичних умовах шляхом розведення препарату 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду, є фізично та хімічно стабільними протягом 4 діб у разі зберігання при кімнатній температурі у захищеному або незахищеному від світла місці і протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C у захищеному від світла місці.

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій слід вводити одразу ж після приготування. Якщо розчин не використали негайно, за тривалістю і умовами його зберігання має стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не має перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі 2-8 °C.

 

Упаковка.

По 5 мл (10 мг), 25 мл (50 мг), 50 мл (100 мг) або 100 мл (200 мг) у флаконі з безбарвного скла, закупореному пробкою з хлорбутилового каучуку з фторполімерним покриттям і алюмінієвим ковпачком; 1 флакон у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.

 

Місцезнаходження.